한눈에 보는 정보

  • 미국 FDA는 알츠하이머병 치료제인 레카네맙(레켐비)에 대해 신속 승인을 부여했습니다
  • 단일 클론 항체인 이 약물은 뇌의 아밀로이드 베타에 결합합니다
  • 가장 흔한 반응은 생명을 위협할 수 있는 뇌의 부종과 출혈을 수반하는 ARIA(아밀로이드 관련 영상 이상)이었습니다. 임상시험 기간 동안 알츠하이머병의 가장 강력한 위험 요인으로 간주되는 APOE4 유전자를 가진 사람들에게서 ARIA가 더 자주 발생했습니다
  • 아밀로이드 베타는 알츠하이머의 원인이 아니라 증상일 수 있으며, 질병 진행 과정에서 오히려 보호적 역할을 할 수도 있습니다
  • 즉, 아밀로이드 베타를 감소시켜 작용하는 약물이 문제를 완전히 놓치고 있을 수도 있으며, 이로 인해 환자는 이득은 거의 또는 전혀 없이 심각한 부작용의 위험에 처할 수 있습니다

Dr. Mercola

미국 식품의약국(FDA)은 알츠하이머병 치료제인 레카네맙(lecanemab)에 대해 신속 승인을 부여했습니다. 레카네맙은 레켐비(Leqembi)라는 이름으로 판매될 예정입니다. 단일 클론 항체인 이 약물은 뇌의 아밀로이드 베타에 결합합니다.

뉴잉글랜드 의학 저널(New England Journal of Medicine)에 발표된 18개월간의 연구에 따르면 레켐비는 초기 알츠하이머병에서 아밀로이드의 지표를 감소시키고 위약에 비해 인지 및 기능 저하를 "어느 정도 덜" 유발하는 것으로 나타났습니다. 그러나 이 연구는 이 약이 "부작용과 관련이 있다"고 덧붙였습니다.

FDA는 관찰된 아밀로이드 베타 플라크 감소를 근거로 레켐비에 신속 승인을 부여했습니다. 이 연구에는 856명의 알츠하이머병 환자가 참여했으며, 아밀로이드 베타가 확인된 경미한 인지 장애 또는 경증 치매인 시점에 약물 치료를 시작했습니다. FDA에 따르면 다음과 같습니다.

"치료를 받은 환자들은 용량과 시간에 따라 아밀로이드 베타 플라크가 유의하게 감소했으며, 승인된 용량인 10mg/kg(킬로그램당 10밀리그램)의 레카네맙을 2주마다 투여받은 환자들은 아밀로이드 베타 플라크가 감소하지 않은 위약군에 비해 기준선으로부터 79주 차까지 뇌 아밀로이드 베타 플라크가 통계적으로 유의하게 감소했습니다."

생명을 위협하는 뇌출혈과 관련된 알츠하이머 치료제

약물 복용자의 14%에서 심각한 부작용이 보고되었으며, 레켐비 그룹 피험자의 6.9%가 부작용으로 인해 임상시험에서 중도 탈락했습니다.

레켐비는 정맥 주사로 투여되기 때문에 정맥 주입에 대한 반응과 함께 가장 흔하게 나타난 반응은 아밀로이드 관련 영상 이상(amyloid-related imaging abnormalities, 이하 ‘ARIA’)으로, 이는 생명을 위협할 수 있습니다.

ARIA는 뇌부종 또는 부기(ARIA-E) 또는 뇌 속의 출혈로 알려진 뇌출혈 또는 ARIA-H로 나타날 수 있습니다. 레켐비 복용 환자의 17.3%에서 뇌출혈이 발생한 반면, 위약 그룹에서는 9%에 뇌출혈이 발생했습니다.

뇌부종은 위약 그룹의 1.7%에서 발생했고 레켐비 복용 그룹의 경우, 12.6%에서 뇌부종이 발생했습니다. ARIA는 알츠하이머병의 가장 강력한 위험 요인으로 간주되는APOE4 유전자를 가진 사람들에게서 더 자주 발생했습니다.

플로리다 애틀랜틱 대학교 슈미트 의과대학(Atlantic University’s Schmidt College of Medicine) 뇌 건강 센터(Center for Brain Health)의 알츠하이머 예방 클리닉(Alzheimer’s Prevention Clinic) 소장인 리처드 아이작슨(Richard Isaacson) 박사는 CNN과의 인터뷰에서 다음과 같이 말했습니다.

"저는 이 약을 적절한 사람에게 적절한 용량으로 매우 신중하게 모니터링하는 방식으로 처방할 것이지만, 이 약이 모든 사람을 위한 것은 아닙니다 ... 먼저 APOE4에 대한 유전자 검사를 할 것입니다. 환자들과 솔직한 대화를 나눌 것입니다.
만약 환자가 부작용이 있거나 혈액 희석제를 복용 중이거나, 문제가 있다면 담당 의사와 상의해야 하며 즉시 병원을 찾아야 합니다."

레켐비의 도매가격은 환자당 연간 26,500달러(약 3,400만 원)으로 책정되었습니다. 이는 보험 회사들이 보험 적용을 하지 않겠다고 위협하면서 당초 예정되었던 56,000달러(약 7,200만 원)보다 낮아진 가격입니다.

레켐비의 처방 정보에는 일반적으로 증상 없이 발생하지만 생명을 위협하는 사건으로 이어질 수 있는 ARIA에 대한 경고가 포함되어 있습니다. FDA는 이 약의 신속 승인에 대한 보도 자료에서 다음과 같이 언급했습니다.

"ARIA는 일반적으로 시간이 지남에 따라 해결되는 뇌 부위의 일시적인 부종으로 나타나며 뇌 안이나 표면에 작은 출혈이 동반될 수 있지만, 일부 사람들은 두통, 혼란, 현기증, 시력 변화, 메스꺼움 및 발작과 같은 증상을 보일 수 있습니다.
독감과 유사한 증상, 메스꺼움, 구토 및 혈압 변화와 같은 증상을 동반하는 주입 관련 반응의 위험에 대한 경고도 레켐비에 대한 또 다른 경고입니다. 레켐비의 가장 흔한 부작용은 주입 관련 반응, 두통 및 ARIA였습니다."

알츠하이머 치료제 애드유헬름도 ARIA 위험을 높입니다

아두카누맙(브랜드명 ‘애드유헬름’)은 레켐비와 유사한 단일 클론 항체입니다. ARIA-E(뇌부종)는 애드유헬름을 복용하는 사람의 약 1/3에서 발생합니다.

레켐비와 마찬가지로 애드유헬름도 해당 약의 임상적 혜택에 대한 불확실성에도 불구하고 FDA의 신속 승인 경로를 통해 시장에 출시되었습니다. 애드유헬름의 신속 승인에 대한 논란이 거세지자 FDA의 자문 패널 위원 3명이 항의하며 사임했습니다.

아밀로이드 베타 표적 항체 약물인 애드유헬름은 알츠하이머병 환자의 뇌에 있는 아밀로이드 베타를 표적으로 삼아 작용하지만, 이 약물을 복용한 많은 사람에게서 ARIA-E가 발견된다는 것은 충격적입니다.

뉴욕 컬럼비아 대학교(Columbia University)의 아담 브릭맨(Adam Brickman)은 이 약이 인지 기능 저하를 개선하기는커녕 악화시킬 수 있다고 제시했습니다. 그는 "신경 영상 이상에 대해 긍정적으로 평가하기는 어렵습니다 ... [우리는] 장기적인 결과를 모릅니다"라고 썼습니다

애드유헬름은 2021년 6월에 승인되었지만, 18개월에 걸친 조사 결과 FDA와 약품 제조업체인 바이오젠(Biogen) 사이에 ‘비정상적인 협력’이 있었으며 ‘부조리가 만연했다’는 사실이 밝혀졌습니다. 바이오젠은 알츠하이머 환자의 기억력, 언어 및 판단력 저하를 늦추지 못한다는 결과가 나온 후 2019년 3월 해당 약물의 임상시험을 중단했습니다.

그러나 FDA는 바이오젠과 함께 약물 재개발을 통한 약물 승인을 위해 광범위한 회의와 통화를 포함하는 '실무 그룹'을 구성했습니다. 이 협력은 한마디로 ‘이례적’이었습니다. CNN이 다음과 같이 보도했습니다.

"그 후 FDA는 바이오젠과 협력하여 2020년 11월에 열린 독립 자문위원회에 브리핑하는 데 사용되는 문서 초안을 작성했습니다. 임상시험 결과는 엇갈렸으며, 단 한 건만이 환자에게 약간의 이점을 보여주었습니다.
이 회의에서, 위원회 위원 중 누구도 이 연구가 알츠하이머 치료에 효과적이라는 강력한 증거를 제시했다고 투표하지 않았습니다. 수년간 위원회에 참여했던 한 전직 FDA 자문위원에 따르면 이 회의는 이례적이었습니다. 아론 케셀하임(Aaron Kesselheim) 박사는  2021년 CNN에 FDA와 그 회사 간의 관계는 전혀 평범하지 않았다고 말했습니다."

FDA 자문위원 중 한 명으로 약물 승인에 항의하기 위해 사임한 케셀하임은 "최근 미국 역사상 최악의 약물 승인 결정일 것"이라고 말했습니다.

FDA는 알츠하이머 백신의 시장 출시도 서둘렀습니다

현재 진행 중인 것으로 보이는 트렌드에 따라 FDA는 생명공학 회사 백시니티(Vaxxinity)가 만든 알츠하이머병 백신인 UB-311에 대해서도 신속 심사 자격을 부여했습니다. 이 백신은 애드유헬름과 레켐비처럼 뇌에 응집된 아밀로이드 베타를 표적으로 삼아 알츠하이머병을 치료하는 항 아밀로이드 베타 면역 치료 백신입니다.

1상, 2a상 및 2a상 장기 연장 임상시험은 이미 완료되었으며, 회사는 이 백신이 "3년 동안 반복 투여한 경증-중등도 알츠하이머 환자에게서 내약성이 우수했으며, 위약과 유사한 안전성 프로파일을 보였고 본 연구에서 아밀로이드 관련 영상 이상-부종(ARIA-E’)이 발생하지 않았다"고 설명했습니다.

백시니티는 2b상 임상시험을 계획하고 있지만, 이 주사의 장기적인 결과가 어떻게 될지는 아무도 모릅니다. 현재까지 알츠하이머 치료제 개발에는 최소 300건의 임상실험이 실패했습니다.

세인트루이스 워싱턴 대학교(Washington University), 제약 회사 일라이 릴리(Eli Lilly)와  로슈(Roche), 미국 국립보건원(National Institutes of Health) 등이 협력한 한 연구에서는 194명의 참가자가 참여했으며, 이 중 52명은 로슈의 간테네루맙을, 52명은 일라이 릴리의 솔라네주맙을 복용했습니다.

이 약물은 뇌에서 아밀로이드 베타(Aβ)를 제거하기 위한 것이었지만, 사고력과 기억력 검사로 측정한 인지 기능 저하 둔화라는 연구의 주요 결과를 달성하는 데는 실패했습니다.

연구진은 두 약물 모두 아밀로이드 베타를 표적으로 삼았지만 인지 측정에는 영향을 미치지 않았으며 "두 약물 모두 아밀로이드 베타 표적에 작용했지만 대조군에 비해 인지 측정에 유익한 효과를 보여주지 못했다"고 설명했습니다.

아밀로이드 베타를 표적으로 삼는 것이 현명할까요?

아밀로이드 베타는 알츠하이머의 원인이 아닌 증상일 수 있으며, 질병 진행 과정에서 보호적인 역할을 할 수도 있습니다. 이는 아밀로이드 베타를 감소시키는 약물과 백신이 이 문제를 완전히 놓치고 있을 수도 있음을 의미합니다.

도쿄 도립 의과학연구소(Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science) 치매 및 고등 뇌 기능 부서의 연구진은 신경 과학 프론티어스(Frontiers in Neuroscience)에 기고했습니다.

"올리고머 또는 섬유 아밀로이드 베타 펩타이드의 축적과 침착이 알츠하이머병의 주요 원인이라는 소위 아밀로이드 가설은 지난 20여 년 동안 알츠하이머병 연구의 근간이 되는 주류 개념이었습니다. 하지만 알츠하이머병을 치료하기 위한 아밀로이드 베타 표적 약물을 개발하려는 모든 시도는 실패로 끝났습니다."

2009년 연구진은 알츠하이머병을 아밀로이드 베타 단백질 전구체(AβPP) 분자로 지나치게 단순화하는 잘못된 전제에 주목하며, 이것은 "이 분자가 알츠하이머병을 너무 완벽하게 압축하여 질병 자체가 거의 부차적으로 중요하다는 의미입니다."라고 말했습니다. 연구팀은 이것이 "일반적으로 만성 질환의 복잡성"을 무시한 것이라고 말하며 다음과 같이 덧붙였습니다.

"아밀로이드 베타를 낮추는 치료법을 치료 수단으로 사용하는 것을 궁극적인 목표로 삼고 주요 발병 기전으로 아밀로이드 베타에 많은 관심이 집중되어 왔습니다.
안타깝게도 거의 25년이 지난 지금까지도 가시적인 진전이 없지만, 이 대단한 실패가 가장 설득력이 있는 경향을 보입니다. 우리는 오랫동안 많은 문헌과 마찬가지로 단백질의 축적이 단순히 질병의 말기 증상에 불과하다고 주장해 왔습니다.
그것들의 전반적으로 낮은 치매와의 상관관계와, 인지기능이 온전한 사람에게도 존재한다는 사실은 종종 불편한 진실로 무시되곤 하는 증거입니다. 따라서 아밀로이드 올리고머를 조사하는 현재 연구는 본질적으로 산화 스트레스, 세포 주기 기능 장애 및 염증과 같은 상류 부영양화 과정의 본질적으로 환원주의적인 방해에 대한 풍부한 세부 사항을 추가할 것입니다.
이제 신경과학자들이 '단백질 병'에 집착하는 함정을 피하며 반복적인 실패 또는 더 나쁜 상황에 직면하여 말기 병변을 계속 표적으로 삼는 것은 실패할 제안이라는 것을 인식하는 것은 오래전의 일입니다."

아밀로이드 베타에 관해 완전히 잘못 알고 있던 걸까요?

대부분의 노인의 뇌에는 알츠하이머병 환자에게서 발견되는 것과 유사한 양의 아밀로이드 베타가 포함되어 있습니다. 이것이 항상 질병으로 이어지는 것은 아닙니다.

뉴욕 과학 아카데미 연보(Annals of the New York Academy of Sciences)에 실린 글에서 연구진은 아밀로이드 베타가 신경 스트레스에 대한 반응이며, 이는 질병에 대한 보호적 적응으로 기능한다고 제시했습니다.

연구진은 아밀로이드 베타가 알츠하이머병 발병 시 비교적 늦게 축적되며 세포 배양 모델에서는 독성이 있는 것으로 밝혀졌지만 사람에게는 해당되지 않을 수 있다고 주장했습니다.

연구팀은 돌연변이가 아밀로이드 베타를 증가시키고, 그것이 알츠하이머로 이어진다는 일반적인 개념 대신, 돌연변이가 알츠하이머로 이어지고, 그것이 아밀로이드 베타를 증가시킨다고 제시했습니다.

"돌연변이는 세포 스트레스를 유발하고, 이는 다시 아밀로이드 베타의 증가로 이어집니다 ... 알츠하이머병에서는 세포 스트레스가 아밀로이드 베타 증가를 앞섭니다 ...
산화 상태에서 유도되고 산화 손상을 줄이는 역할을 하는 아밀로이드 베타와 같은 단백질은 일반적으로 항산화제로 생각되며, 이와 관련하여 우리는 최근 아밀로이드 베타가 강력한 슈퍼옥사이드 디스뮤타제 역할을 할 수 있는 진정한 항산화제라는 사실을 입증했습니다."

알츠하이머 협회 저널(Journal of the Alzheimer’s Association)인 알츠하이머 및 치매(Alzheimer’s & Dementia)에 기고한 연구진도 아밀로이드 베타의 축적이 포도당 대사와 관련된 보호 메커니즘이지만 궁극적으로는 실패하는 보호 메커니즘이라고 제시합니다. 그들은 다음과 같이 설명했습니다.

"우리는 포도당 대사 속도가 더 빠른 부위에서 더 많은 아밀로이드 베타가 축적되어 최대에 도달한 다음 병리가 진행될 것으로 예측합니다 ... 아밀로이드 베타 축적은 알츠하이머병의 특징이지만 포도당 대사 속도와 달리 축적은 인지 기능 저하와 관련이 없습니다.
... 이 주장은 다른 환자보다 아밀로이드 베타 침착 수준이 현저히 낮은 일부 환자의 인지 기능 저하와 아밀로이드 베타 축적이 높은 인지적으로 건강한 개인의 존재를 설명해 줍니다. 이 가설을 받쳐줄 추가 연구를 통해 알츠하이머병 환자의 뇌에서 아밀로이드 베타 축적의 중요성에 대한 검토가 필요할 수 있습니다."

따라서 아밀로이드 베타를 줄이기 위해 약물에 의존하는 것은 최선의 결과로는 잘못된 방법일 수 있으며, 최악의 결과로 환자들이 아무런 이득도 없이 생명을 위협할 수 있는 부작용에 노출될 수 있습니다. 알츠하이머병은 예방과 치료를 위한 총체적인 접근이 필요한 복잡한 질병입니다.

알츠하이머병 위험에 대한 가장 포괄적인 평가 중 하나는 생화학, 유전학, 역사적 영상 등 알츠하이머병에 영향을 미치는 것으로 알려진 150가지 요인을 평가하는 데일 브레드슨(Dale Bredesen) 박사의 ReCODE 프로토콜입니다.

이 전체 프로토콜을 설명하는 그의 저서인 ‘알츠하이머의 종말: 젊고 건강한 뇌를 만드는 36가지 솔루션’에서는 운동, 키토제닉 식단, 비타민 D 및 기타 호르몬 최적화, 수면 증가, 명상, 해독, 글루텐 및 가공식품 제거 등 브레드슨의 치료 제안과 함께 추천 선별 검사 목록과 각 검사에 대한 권장 범위도 확인할 수 있습니다.

출처 및 참조